Roms biskop havde et særdeles godt samarbejde med kejser Konstantin og hans moder Elena. Han støttede det store kirkebyggeri og hjalp kejsermoderen med en kæmpeimport af relikvier fra Jerusalem. Det er i denne periode man kan begynde at tale om pavens Rom. Samtidig med at Det Romerske Imperium ekspanderede overtog biskoppen i højere og højere grad ansvaret for de sociale og juridiske forhold i byen ikke kun for de kristne men for hele befolkningen.

SS. Quattro Coronati: S. Silvestro døber kejser Konstantin

Selv om Silvestro I havde en stor rolle i Rom, lå centret for den kristne verden i Lilleasien, hvor de teologiske debatter blev ført.    

Silvestro I deltog i det første kirkemøde i Nikæa 325. På mødet blev det fastslået, at Jesus som Kristus, Guds søn, var af samme væsen som Gud selv. Dette i modsætning til Arianismen, en trosretning opkaldt efter præsten Arios, ifølge denne var Jesus som Kristus, Guds søn af et andet væsen end Gud selv, sønnen var underordnet faderen.

På kirkemødet vedtog man den nikæanske trosbekendelse vendt mod arianerne og man fik indført søndagen som helligdag til erindring om genopstandelsen.

I henhold til traditionen helbreder S. Silvestro Konstantin for pest, hvorefter kejseren lader sig døbe af Silvestro. Hele legenden med scener fra "kejser Konstantins og S. Silvestros liv" er beskrevet i en pragtfuld serie fresker i kirken SS. Quattro Coronati. Her findes det første billede af en pave (Silvestro I), der bærer den pavelige tiara.