Giuliano della Rovere blev uddannet hos franciscanerne i Perugia. Hans onkel var pave Sisto IV (1471-1484), der gjorde ham til kardinal – på trods af hans tre døtre – og senere legat i Paris, hvor han skabte forsoning mellem den franske kong Ludvig XI og den tysk-romersk kejser Maximilian. Han tabte konklavet i 1492 til Rodrigo Borgia (Alessandro VI), hvorefter han flygtede mod Napoli, som han erobrede (1495) støttet af den franske kong Charles VIII. Han tabte også det første konklave i 1503 til pave Pio III, men da han døde efter kun 4 ugers pavedømme blev Giuliano valgt den 1. november 1503 efter et konklave, der varede én dag. 

Pave Guilio II fik Cesare Borgia til at forlade Rom, samtidig med at han indgik alliancer med de store familier Orsini og Colonna, allierede sig med Frankrig og den tyske kejser. Hans ønske var at samle Kirke­staten, sikre kirkens verdslige magt og gøre Pavedømmet til den afgørende

Rafaello: Pave Giulio II (London)

politiske magt­faktor i Italien. Han regnes for en af de store "krigspaver" og blandt politikere står Giulio II som den fremmeste repræsentant for en fremvoksende italiensk nationalisme. Giulio II indgik et forbund med Ludvig 12. og kejser Maximilian og indledte i 1504 krigen mod Venezia, der skulle vare til 1510. I denne periode erobrede paven Rimini, Faenza, Perugia og Bologna. I 1512 indgik Guilio II en ny alliance, denne gang med Spanien, Ven­ezia, kejser Maximilian og kongen af England Henrik 8. og formålet var at få franskmændene ud af Italien. Sent i 1512 var hele Reggio Emilia lagt ind under Pavestaten, men da Giulio II døde af feber i 1513 styrtede hans livsværk sammen.